时间:2025-06-05 10:20 / 来源:未知
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骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤，以脾肿大、全身症状、骨髓纤维化和向急性白血病的转化偏向为特色。JAK胁制剂是独一得到照准的骨髓纤维化疗法，而且已胜利减轻脾脏和症状肩负。目前有两种FDA照准的骨髓纤维化息养计划:ruxolitinib (Jakafi)、和fedratinib (inreic)。固然骨髓纤维化患者有用息养计划有限，正在新启动的3期IMpactMF试验中说明了首例端粒酶胁制剂伊美司他安乐有用。以是，基于非jak胁制剂的疗法正正在临床前和临床境遇中举办找寻。本文中，咱们将中心接洽骨髓纤维化的诊断与息养的干系实质，同时找寻现有药物的临床疗效和安乐性消息，最终对骨髓纤维化息养的改日繁荣举办评论。
骨髓纤维化(MF)是一种克隆性血液体例恶性肿瘤，其病理特色为骨髓纤维化、髓外制血和JAK-STAT通途经度生动，临床特色为脾大、血细胞淘汰和发烧、冷汗、体重降低等全身症状。这些全身症状可使MF患者让步，影响存在质料。MF能够是原发的，称为原发性MF (PMF)，也能够是开始于MPN，称为post-PV/ET MF。MF开始于众能制血干细胞(HSC)水准。大无数患者领导驱动突变，也能够领导非驱动突变。骨髓微境遇中的非恶性细胞(囊括非恶性细胞)缺陷的干细胞龛通过众种机制加入MF的爆发繁荣，囊括炎症细胞因子天生增众、干细胞运输格外和格外的髓系细胞增殖。目前独一具有治愈MF潜力的疗法是异基因制血干细胞移植(HSCT)，但大无数患者因高龄或统一症而无法得到该疗法。
尽量JAKi的产生明显刷新了MF患者的存在质料，但仍存正在少少未满意的需求。起首，JAK胁制导致正在靶骨髓胁制，由于促红细胞天生素和血小板天生素受体是JAK- stat依赖的。临床上，芦可替尼和fedratinib最常睹的两种息养危急不良事务(TEAE)均为血亏和血小板淘汰，这使得疾病干系血细胞淘汰症患者的息养困穷。因为这些限制性，息养的繁荣已转向JAK-STAT通道以外的靶点，以辛勤淘汰MF干细胞，并对疾病的自然史发作主动影响。
目前PMF的诊断是基于2016年世卫结构轨范，涉及对临床和尝试室特色的归纳评估2post-PV或post-ET。MF的诊断应听从MPN推敲和息养邦际事情组(IWG-MRT)揭橥的轨范。外周血小红细胞增加症(即存正在有核红细胞、不行熟粒细胞和泪腺细胞)是PMF的样板但不是褂讪的特色，纤维化前PMF能够不阐扬出彰着的白小红细胞增加症PMF的骨髓纤维化平常与JAK2、CALR或MPL突变干系。
今世PMF的预后修模始于2009年邦际预后评分体例(IPSS)的繁荣。PMF的IPSS计划用于初始诊断时，并使用5个独立的预后不良的预测成分:年事≥65岁、血红卵白≥10 g/dL、白细胞计数≥25 × 109/L、轮回原始细胞≥1%和存正在体质症状24存正在0、1、2和≥3个不良成分分散界说为低危、中危-1、中危-2和高危疾病;相应的中位存在期分散为11.3年、7.9年、4年和2.3年。
目前不妨耽误MF存在期或潜正在治愈的独一息养措施是异基因制血干细胞移植(AHSCT)。不幸的是，无论预打点计划的强度奈何，AHSCT息养MF目前与起码50%的移植干系仙游或要紧发病率(如移植物抗宿主病)干系。以是，看待个别患者而言，必需衡量AHSCT的危险与未采纳AHSCT的预期存在。另一方面，目前PMF的药物息养大家是怂恿性的，并没有显示出有利于厘革疾病自然史或耽误存在期。详细而言，JAK2胁制剂息养MF尚未显示可逆转骨髓纤维化或诱导齐全或个人缓解。相反，其价格仅限于症状缓解和脾脏缩小。
MF的向例药物息养有几种针对症状的息养计划。通常而言，探求对MF干系血亏举办细胞减灭术(囊括应用羟基脲或芦可替尼)是没蓄意义的，况且能够无益。相反，正在这种状况下需求探求的药物囊括雄激素。来那度胺正在存正在del(5q31)的状况下结果最好药物副功用囊括雄激素的肝毒性和男性化功用，沙利度胺的四周精神病变，来那度胺的骨髓胁制。泊马度胺是另一种沙利度胺似乎物，正在无彰着脾大或轮回原始细胞过众的jak2突变患者亚群中，泊马度胺能够减轻血亏。
mf干系脾肿大的首选一线药物是羟基脲，羟基脲可将约40%患者的脾体积有用缩小一半，羟基脲对脾脏的响应均匀接续1年，息养的副功用囊括骨髓胁制和痛苦的皮肤黏膜溃疡。作对素(IFN)-α正在mf干系脾肿大息养中的价格有限。
正在有症状的脾大的羟基脲难治性MF患者中，芦可替尼是一种有用的代替计划，况且也不妨缓解全身症状和处理某些其他疾病并发症。两项斗劲芦可替尼与问候剂或最佳可用疗法(BAT)的随机推敲曾经确定了芦可替尼正在mf有症状脾肿大和全身症状息养中的功用。正在斗劲芦可替尼和问候剂的COMFORT-1试验(n = 309)中62，芦可替尼的脾脏缓解率约为42%，而问候剂为1%。别的，约46%的患者全身症状明显刷新。
合于芦可替尼息养MF的长远完结的讲演显示，息养停药率高(中位年华9.2个月后为92%)，而且正在芦可替尼停药岁月产生要紧的停药症状(“芦可替尼停药归纳征”)，其特色是疾病症状急性复发、脾肿大加快、血细胞淘汰症恶化，权且产生血活动力学失代偿，囊括濡染性息克样归纳征。
芦可替尼息养MF不具有抗肿瘤活性，而且未被说明可逆转骨髓纤维化或诱导细胞遗传学或分子学缓解。相反，它的功用机制是基于其胁制炎性细胞因子的非特异功能力。与这一印象类似，该药物正在其他炎症干系疾病(囊括移植物抗宿主病和继发性噬血细胞性淋谄谀构细胞增生症)中的息养价格也有报道69-71
正在过去几年中，也对MF的其他JAK胁制剂举办了推敲;个中，fedratinib、momelotinib和pacritinib迄今已举办了3期临床试验。别的，fedratinib比来被照准用于芦可替尼不耐受或耐药的患者，无论芦可替尼停药的道理奈何，均有约1 / 3的患者到达缓解(JAKARTA-2) ，与问候剂比拟，400 mg/d fedratinib组的脾脏缓解率(36% vs 1%)与鲁索替尼(jaka -1)组相通，与BAT(扫除了(PERSIST-1)75或纳入了(PERSIST-2)76 JAK胁制剂息养(后者涉及血小板计数为100 × 106/L的患者)比拟，pacritinib组的脾脏缓解率分散为19% vs 5%和18% vs 3%。正在芦可替尼息养衰落的患者中，推敲者将莫洛替尼与BAT举办了斗劲，两组的脾脏缓解率相通(26.5% vs 29%)，并将莫洛替尼与BAT举办了斗劲，两组的脾脏缓解率较低(7% vs 6%)。正在目前上市的JAK胁制剂中，除了正在脾脏巨细和症状方面到达预期缓解以外，莫洛替尼被独一确定正在缓解血亏方面能够有效。这一非常活性归因于该药物对激活素受体1型(ACVR1)的胁制活性，ACVR1可上调铁调素的合成。
很众新药(零丁用药或与芦可替尼笼络用药)目前正正在推敲中。这些胁制剂囊括PI3/AKT胁制剂(如布帕利西)80、LSD1 (H3K4特异性组卵白去甲基化酶)胁制剂(bomedemstat)、BET胁制剂(如CPI-0610)、端粒酶胁制剂(伊美司他)、极光激酶胁制剂(如alisertib)、BCL-2/BCL-X胁制剂(如navitoclax、venetoclax)、CD123 (IL3RA)导向的细胞毒素(IL3与白喉毒素调解)(如tagraxofusp (SL-401)和其他。合于这些药物的开始张望结果曾经宣告，但需求更长年华的随访和更众的推敲材干切实评估其价格。与此同时，毒性也阻挡怠忽。
从21世纪先河，咱们挖掘我方正处于应用新药息养MF的一系列临床试验中。2005年对JAK2V617F的描摹开启了mpns的诊断、预后和息养的新时间。正在MF中，这一开创性挖掘导致了JAK2胁制剂的斥地，JAK2胁制剂于2010年头度亮相，已被说明可有用缓解全身症状和有症状的脾大。今后，进一步的息养希望慢慢，目前，AHSCT照旧是能够治愈该病或耽误存在期的独一息养措施。与此同时，二代测序的产生和染色体核型的最佳愚弄使咱们不妨描摹与预后干系的遗传标签，这使得咱们不妨斥地高度切实的预后模子。芦可替尼和fedratinib是FDA目前照准用于MF的仅有的两种JAK2胁制剂，后者用于芦可替尼息养衰落的患者，两种药物正在缩小脾脏体积、缓解症状以及对血红卵白的无益影响方面的活性相通。其余一种JAK2胁制剂莫洛替尼(momelotinib)能够能够有用处理后一个题目，该药物目前正正在举办3期推敲，已被说明除对脾脏巨细和症状有有益功用外，还可减轻血亏。
咱们急切需求不妨耽误这一患者群体存在期的疗法。看待少少患者来说，它能够是移植前的过渡，而移植是最终的，能够治愈疾病。看待其他患者，它能够只是为了进步存在率，能够刷新他们的疾病进程，或他们的恶性干细胞群。也许会转向其他笼络疗法——正在这个界限有良众笼络疗法正在向前繁荣。
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